Der Name der Stadt ist aus zwei Namen zusammengesetzt. Der steile, kegelförmige Hügel mitten in der Stadt, 226 Meter hoch zwischen vulkanischen Bergen, hat Menschen seit den Hethitern angezogen, und obwohl er schon von Natur aus verteidigungsfähig war, wurde er mit drei Mauerringen umgeben – einem unteren, einem mittleren und einem oberen. Jeder Herrscher benannte ihn neu: Hapanuwa bei den Hethitern, Akroinon bei Römern und Byzantinern, Karahisar-ı Devle und Karahisar-ı Sahip bei den Seldschuken, den Fürstentümern und den Osmanen.
Die andere Hälfte stammt von einer Pflanze. Der Schlafmohn wird hier seit dem 2. Jahrhundert v. Chr. als Existenzgrundlage angebaut, und das lateinische Wort opium, das vor Ort afion ausgesprochen wurde, gab der Stadt ihren anderen Namen. Die beiden wurden schließlich zu Afyonkarahisar zusammengefügt, eine Form, die erstmals in Gerichtsakten des 17. Jahrhunderts zu finden ist.
