Kilis hat eine lange Reihe von Völkern beherbergt — Babylonier, Hethiter, Hurriter und Mitanni, Aramäer, Assyrer, Perser, Makedonen, Römer, Byzantiner, Seldschuken, Mamluken und Osmanen — aus dem einfachen Grund, dass das Land hier gut zum Siedeln geeignet ist. Die Ausgrabung am Oylum Höyük, etwa fünf Kilometer südöstlich des Stadtzentrums, führt die Geschichte des Bezirks bis ins späte Chalkolithikum zurück, zwischen 3500 und 3000 v. Chr.
Die hethitischen Aufzeichnungen ordnen den Bezirk um 1460 v. Chr. dem Königreich Aleppo zu. In späteren Jahrhunderten fiel er in das Gebiet Alexanders von Makedonien, als sich dessen Expansion nach Osten durchsetzte, und nach seinem Tod im Jahr 323 v. Chr. verbrachte er etwa 227 Jahre unter den Seleukiden.
Rom annektierte Kilis und seinen Bezirk 64 v. Chr., und unter römischer Herrschaft wurde der Ort Ciliza sive Urmagiganti genannt. Als sich das Reich 395 teilte, blieb er auf der östlichen Seite und wurde zusammen mit Aleppo dem byzantinischen Thema Syrien angeschlossen.
