İl sınırları içinde Süleymanhacı köyündeki Pınarbaşı Höyüğü kazısının ilk sonuçları, Karaman ve çevresinin MÖ 8000’e kadar yerleşim gördüğünü ortaya koyar. Hititler döneminde il askerî ve ticari bir merkezdi ve sonradan Frigler’e ve Lidyalılar’a geçti. MÖ 322’de Perdikkas ve Philippos tarafından istila edilip yağmalandı.
Bizans döneminde Karaman Hıristiyanlığın önemli kentlerinden biriydi ve kalıntılar bunu gösterir. Karadağ’da, çok sayıda kilise, manastır, bazilika ve şapelin bulunduğu, Binbir Kilise — bin bir kilise — diye bilinen bir alan vardır. Ekinözü köyündeki Derbe ve Taşkale kasabasına giden yoldaki Manazan Mağaraları aynı dönemin önemli yerleşimleriydi.
Anadolu Selçuklu devleti zayıflayıp çökerken Nure Sofi, 1256’da Kerimeddin Karaman Bey’in bağımsız Karamanoğulları Beyliği’ni kurmasına giden hareketleri başlattı. Karamanoğlu Mehmet Bey beyliği 1264’te devraldı ve 13 Mayıs 1277’de, uzun süre Arapça ve Farsça’nın gölgesinde kalmış Türkçenin kendi yerine dönmesini ve yeniden devlet dili olmasını bildiren ünlü fermanını çıkardı: o günden sonra sarayda, divanda, meclislerde ya da halk önünde Türkçeden başka dil kullanılmayacaktı.
