Malatya, Doğu Anadolu’nun batısında, doğudan batıya uzanan yolların kuzeyden güneye uzananlarla buluştuğu bir kavşakta yer alır. Orta Asya, Orta Doğu ve Mezopotamya’dan gelen ticaret yolları burada kesiştiği ve kent batıya geçişi denetlediği için tarihin her döneminde önemli bir yerleşim olmuştur.
Tarihi, Karakaya Barajı’nın sularının altında kalan Cafer Höyük kazılarından elde edilen kanıtlara göre dokuz bin yıl geriye gider. Yerleşim Paleolitik döneme kadar uzanır; Neolitik, Kalkolitik ve Tunç Çağları boyunca da iskân sürmüştür.
Ad, birkaç dilden geçecek kadar eskidir. Kültepe tabletleri kente Melita der; Hititçenin çözülmesine büyük katkı yapan Bedřich Hrozný, bu sözcüğün o dilde bal anlamına geldiğini göstermiştir. Asur ve Urartu kayıtlarında Maldiya, Melitea, Melid, Melide, Meliddu ve Malita olarak geçer. Araplar Malatiyya dedi ve Türklerin gelişiyle Malatya oldu.
