Adana liegt am Seyhan, dem Fluss, den die Alten Sarus nannten und der im Taurus entspringt und sich durch die Ebene bis zum Mittelmeer schlängelt. Es war eine der Hauptstädte des antiken Kilikien, und der griechischen Mythologie nach stammt sein Name von Adanus, einem Sohn des Himmelsgottes Uranos.
Der Hügel inmitten der modernen Stadt, Tepebağ, gehört ins Neolithikum – in die Zeit, als Menschen sich erstmals an einem Ort niederließen. Seine Geschichte reicht bis etwa 6000 v. Chr. zurück, was Adana zu einem der am längsten durchgehend bewohnten Orte überhaupt macht. Die Stadt war das Zentrum des Königreichs Kizzuwatna, bevor sie um 1350 v. Chr. dem hethitischen Bund beitrat.
Danach wechselte die Stadt etwa einmal pro Jahrhundert den Besitzer. Die Assyrer nahmen sie im 9. Jahrhundert v. Chr. ein, die Perser im 7. Alexander und sein Heer zogen 333 v. Chr. hindurch, und nach der Schlacht von Issos fiel die Region an die Makedonen, dann an die Seleukiden. Im 1. Jahrhundert v. Chr. wurde sie römisch, als der Redner Cicero hier Statthalter war, und wuchs zum größten Handelszentrum des östlichen Reiches heran. Im Jahr 260 n. Chr. kamen die Sassaniden, dann Byzanz, die Abbasiden, wieder Byzanz, die Seldschuken, die Armenier und schließlich im 14. Jahrhundert die Mamluken.
