Kilis принимал длинную череду народов — вавилонян, хеттов, хурритов и митаннийцев, арамеев, ассирийцев, персов, македонцев, римлян, византийцев, сельджуков, мамлюков и османов — по той простой причине, что здешняя земля хороша для поселения. Раскопки в Oylum Höyük, примерно в пяти километрах к юго-востоку от центра города, отодвигают историю района к позднему халколиту, между 3500 и 3000 годами до н. э.
Хеттские записи помещают район под власть царства Алеппо около 1460 года до н. э. В последующие века он оказался внутри территории Александра Македонского, когда укрепилась его экспансия на восток, а после его смерти в 323 году до н. э. примерно 227 лет провёл под Селевкидами.
Рим присоединил Kilis и его округу в 64 году до н. э., и при римской власти место называлось Ciliza sive Urmagiganti. Когда в 395 году империя разделилась, оно осталось на восточной стороне и было присоединено вместе с Алеппо к византийской феме Сирия.
