İnsan topluluklarının ve kültürlerinin izleri bu ilin her yerinde görülür — kent merkezinin kendisinde, Kızılırmak vadisi boyunca, Kavak ve Tekkeköy’de ve Çarşamba ovası boyunca. MÖ 10000 ile 5000 arasındaki Mezolitik dönemde insanlar Tekkeköy’deki barınaklarda yaşadı ve ilin bildiği en eski sakinler onlardır. Kazılar, Neolitik dönemde ve Bakır ile Tunç Çağları boyunca kentteki Dündar Tepe’de, Kavak’taki Kalenderoğlu’nda ve Bafra’daki İkiztepe’de yerleşimin sürdüğünü göstermiştir.
İl sınırları içinde devlet kuran en eski halk Kaşkalardı. Onlardan sonra, tüm kuzey Anadolu’ya hâkim olan Paflagonyalılar Kızılırmak havzasında yaşadı. Hititler kutsal kentleri Nerik’i burada kurdu. Frigler, Kimmerler ve Lidyalılar bunları izledi ve bu dönemde bugün Kara Samsun olarak bilinen yerde Enete adlı bir kasaba kuruldu.
Kentin adı denizden geldi. Ege’den gelen Miletoslu kolonistler Karadeniz yoluyla Enete’ye yerleşti ve burayı Amisos olarak adlandırdı. Persler Lidya kralı Kroisos’u yenince Amisos MÖ 546’da Pers imparatorluğuna geçti. İskender’in MÖ 331’de Perslere karşı kazandığı zafer onu Makedon imparatorluğuna kattı ve onun ölümünden sonra, Pers kökenli bir hanedan tarafından kurulan Pontus krallığı Amisos’u başkenti yaptı.
