Osmaniye liegt im Osten der Çukurova-Ebene und ist seit Jahrtausenden besiedelt. Von den frühesten Perioden an war es Schauplatz für Hethiter, Assyrer, Perser, Griechen, Römer und Byzantiner und daneben für eine Reihe weiterer Völker. Später lebten Umayyaden und Abbasiden auf diesem Boden, und mit der türkischen Eroberung Anatoliens begannen ab etwa 1080 türkische Stämme einzutreffen. Seit Beginn des 12. Jahrhunderts ist die Region türkisches Land.
Die vorgeschichtlichen Belege liegen in den Siedlungshügeln. An den südlichen und westlichen Hängen von Domuztepe, heute unter dem Aslantaş-Stausee, wurden Siedlungen des Neolithikums, Chalkolithikums, der Bronze- und Eisenzeit freigelegt. Im Bezirk Kadirli liegen die Hügel von Topraktepe, Taşlı, İspir und Tırmıl, und bei Cevdetiye der Hügel von Karataşlı.
