Urfa war seit der Antike der belebteste und bedeutendste der Orte, an denen Ost auf West trifft. Es lag an einem Knotenpunkt des alten Straßensystems, das die beiden Welten für Handel und Kultur verband, und diese Lage ist es, die einem ganzen Städtecluster — Harran, Urfa, Suruç, Birecik, Samsat, Raqqa — erlaubte, hier ein hohes Zivilisationsniveau zu erreichen. Wann die meisten von ihnen gegründet wurden, ist nicht bekannt.
Zwei große Straßen erklären den Verkehr. Die eine verlief von Südost nach Nordwest am Fuß des Zagros und den Tigris hinab; in der neuassyrischen Zeit wurde sie die Königsstraße genannt. Die andere kam aus Südmesopotamien den Tigris entlang herauf, erreichte Sincar über Mosul, führte weiter nach Nisibis — dem heutigen Nusaybin — und über Ra's al-Ayn auf die Harran-Ebene, überquerte dann den Euphrat bei Karkemisch und teilte sich nach Nordwest und Südwest.
Die schriftliche Überlieferung hier reicht etwa 4.500 Jahre zurück und beginnt mit der Keilschrift. Zur Zeit des Königreichs Ebla, im 25. Jahrhundert v. Chr., zeigen die Tafeln ein weites und geschäftiges Handelsnetz über ganz Nordsyrien — doch wie Urfa damals genannt wurde oder welche Stellung es hatte, ist nach wie vor unbekannt. Die Belege für die früheste historische Periode der Region bleiben dünn. Das Königreich Akkad endete um 2150 v. Chr. in den Kriegen, die mit der Invasion der Gutäer begannen, die im Zagros-Gebirge im Westen Irans einen Staat gegründet hatten.
Das Älteste in der Provinz ist um mehrere Jahrtausende älter als all das. Göbekli Tepe, auf der UNESCO-Welterbeliste, liegt nordöstlich der Stadt und hat hier seine eigene Seite. Ebenso Harran, Balıklıgöl und die Moscheen und Kirchen der Altstadt.
