Hatay’ın kayıtlı tarihi bir antlaşmayla açılır. MÖ 1620 ile 1595 arasında Hitit kralı Hattusili’nin oğlu Mursili, Yamhad’la bir anlaşma imzaladı ve o zamandan ölümüne kadar bölge Hitit denetiminde kaldı. O öldükten sonra Alalah ve Suriye MÖ 1490’da Mısır’a geçti. Hitit İmparatorluğu 13. yüzyılda zayıflayınca Asurlular bölgeye sefer düzenleyip güneydoğuyu ve Hatay’ı aldı.
Ardından Persler geldi. MÖ 550’den itibaren Pers İmparatorluğu Orta Doğu halkları üzerinde güç kazandı ve MÖ 540’ta Antakya ona bağlandı. Bu, İskender’in Anadolu’yu geçip Çukurova’ya gelmesine ve MÖ 333’te Dörtyol yakınlarındaki Issos’ta Pers ordusunu kırmasına dek sürdü; oradan Amanos Dağları’nı aşarak Amik Ovası’na indi.
Bildiğimiz kent, İskender’in MÖ 323’teki ölümünün ardından gelen savaşların ürünüdür. I. Antigonos ile Seleukos MÖ 312’de savaştı; Seleukos kazandı ve MÖ 307’de Asi Nehri üzerinde Antigonia’yı kurdu. MÖ 300’de Seleukeia’yı kurdu ve aynı yıl Antigonia’yı yıkıp onun yerine Antiokheia’yı — bugünkü Antakya’yı — kurdu. Burada yapılan ilk Olimpiyat oyunları, MÖ 195’ten MS 6. yüzyıla uzanan sonraki yüzyıllara aittir.
