Antik dünyada bu kıyı Kilikya idi ve Mersin onun tam ortasında yer alır. Yöneticilerin listesi uzundur ve çoğunlukla kesintisizdir: Hititler, Frigler, Asurlular, Persler, Makedonlar, Romalılar ve Bizanslılar, sonra 11. yüzyılda Selçuklular, 14. yüzyılda Karamanoğulları ve Ramazanoğulları, 15. yüzyılda ise Osmanlılar.
İki kazı yerleşimin ne kadar geriye gittiğini gösterir. Kentin içindeki Yumuktepe’de ilk kazıyı 1937’de Liverpool Üniversitesi’nden arkeologlar yaptı ve ulaştıkları en alt katman Neolitikti. Sonraki sezonlar alanı Neolitikten Bakır ve Tunç Çağlarına geçiş boyunca izledi. Biraz doğuda, Tarsus’taki Gözlükule hemen hemen aynı sıralamayı gösterir.
Yazılı tarih, bölgeyi geliştirip iyileştirdiği kabul edilen kral Hattušili’nin dönemindeki Hititlerle başlar. Roma imparatorluğu bölündükten sonra Kilikya doğu tarafında kaldı ve İslam’ın yayılmasıyla halife Osman döneminde Arap yönetimine, ardından Abbâsîlere geçti. Selçuklular döneminde bölge Haçlı ilerleyişinin bir bölümüne sahne oldu.
