Kilis a abrité une longue succession de peuples — Babyloniens, Hittites, Hourrites et Mitanniens, Araméens, Assyriens, Perses, Macédoniens, Romains, Byzantins, Seldjoukides, Mamelouks et Ottomans — pour la simple raison que le pays y est agréable à habiter. La fouille d'Oylum Höyük, à environ cinq kilomètres au sud-est du centre-ville, fait remonter l'histoire de la région au Chalcolithique final, entre 3500 et 3000 av. J.-C.
Les documents hittites placent la région sous le royaume d'Alep vers 1460 av. J.-C. Au cours des siècles suivants, elle se trouva à l'intérieur du territoire d'Alexandre de Macédoine à mesure que s'affirmait son expansion vers l'est, et après sa mort en 323 av. J.-C., elle passa environ 227 ans sous les Séleucides.
