Malatya se trouve dans l'ouest de l'Anatolie orientale, à un carrefour où les routes allant d'est en ouest rencontrent celles allant du nord au sud. Parce que les routes commerciales d'Asie centrale, du Moyen-Orient et de la Mésopotamie s'y croisent, et parce que la ville commande le passage vers l'ouest, elle a été un établissement important à toutes les périodes de l'histoire.
Son histoire remonte à neuf mille ans, d'après les fouilles de Cafer Höyük — un site aujourd'hui sous les eaux du barrage de Karakaya. L'occupation remonte au paléolithique, et il y eut un établissement au néolithique, au chalcolithique et à l'âge du bronze.
