Adana, Seyhan Nehri’nin kıyısında yer alır; antik çağda bu nehre Sarus denirdi. Nehir Toroslar’dan doğar, ovayı kıvrıla kıvrıla aşarak Akdeniz’e ulaşır. Adana antik Kilikya’nın başlıca kentlerinden biriydi ve Yunan mitolojisinde adını gök tanrısı Uranus’un oğlu Adanus’tan alır.
Modern kentin ortasındaki höyük, Tepebağ, insanların ilk kez bir yere yerleştiği an olan Neolitik Çağ’a aittir. Tarihi yaklaşık MÖ 6000’e uzanır; bu da Adana’yı dünyada kesintisiz yerleşim görmüş en eski yerler arasına koyar. Kent, MÖ 1350 civarında Hitit federasyonuna katılmadan önce Kizzuwatna Krallığı’nın merkeziydi.
Bundan sonra yaklaşık yüz yılda bir el değiştirdi. Asurlular kenti 9. yüzyılda, Persler 7. yüzyılda ele geçirdi (her ikisi de MÖ). İskender ve ordusu MÖ 333’te buradan geçti ve Issos Savaşı’ndan sonra bölge Makedonyalıların, ardından Selevkosların eline geçti. Hatip Cicero’nun vali olduğu MÖ 1. yüzyılda Roma’ya katıldı ve doğu imparatorluğunun en büyük ticaret merkezi hâline geldi. MS 260’ta Sasaniler geldi; sonra Bizans, Abbasiler, yine Bizans, Selçuklular, Ermeniler ve nihayet 14. yüzyılda Memlükler kenti aldı.
