La historia documentada de Hatay se abre con un tratado. Entre el 1620 y el 1595 a. C. Mursili, hijo del rey hitita Hattusili, firmó un acuerdo con Yamhad, y desde entonces hasta su muerte la región permaneció bajo control hitita. Después de su muerte, Alalakh y Siria pasaron a Egipto en el 1490 a. C. Cuando el imperio hitita se debilitó en el siglo XIII.º, los asirios hicieron campaña en la zona y la tomaron, tanto en el sureste como en Hatay.
Persia llegó después. Desde el 550 a. C. el imperio persa fue ganando terreno entre los pueblos de Oriente Medio y, en el 540 a. C., Antioquía fue anexionada a él. Eso duró hasta que Alejandro cruzó Anatolia hasta Çukurova y derrotó al ejército persa en Isos, cerca de Dörtyol, en el 333 a. C.; desde allí cruzó las montañas Amanos hasta la llanura de Amik.
