In der antiken Welt war diese Küste Kilikien, und Mersin liegt mittendrin. Die Liste der Herrscher ist lang und weitgehend ununterbrochen: Hethiter, Phryger, Assyrer, Perser, Makedonen, Römer und Byzantiner, dann im 11. Jahrhundert die Seldschuken, im 14. die Karamaniden und Ramazaniden und im 15. die Osmanen.
Zwei Ausgrabungen zeigen, wie weit die Besiedlung zurückreicht. Yumuktepe, innerhalb der Stadt selbst, wurde 1937 erstmals von Archäologen der Universität Liverpool ausgegraben, und die unterste Schicht, die sie erreichten, war neolithisch. Spätere Grabungskampagnen verfolgten die Stätte durch den Übergang vom Neolithikum in die Kupfer- und Bronzezeit. Gözlükule bei Tarsus, ein kurzes Stück östlich, zeigt fast dieselbe Abfolge.
Die schriftliche Geschichte beginnt mit den Hethitern, deren König Hattušili zugeschrieben wird, das Gebiet ausgebaut und verbessert zu haben. Nach der Teilung des Römischen Reiches blieb Kilikien auf der östlichen Seite, und mit der Ausbreitung des Islam kam es unter die arabische Herrschaft des Kalifen Osman, bevor es an die Abbasiden ging. Unter den Seldschuken erlebte die Region einen Teil des Kreuzfahrervorstoßes.
