Urfa a été depuis l'Antiquité le plus actif et le plus important des lieux où l'Orient rencontre l'Occident. Elle se trouvait sur un nœud de l'ancien réseau routier qui liait les deux mondes pour le commerce et pour la culture, et cette position est ce qui a permis à tout un ensemble de villes — Harran, Urfa, Suruç, Birecik, Samsat, Raqqa — d'atteindre ici un haut niveau de civilisation. On ignore quand la plupart d'entre elles furent fondées.
Deux grandes routes expliquent la circulation. L'une allait du sud-est au nord-ouest au pied du Zagros et descendait le Tigre ; à la période néo-assyrienne, on l'appelait la Route du Roi. L'autre remontait depuis le sud de la Mésopotamie le long du Tigre, atteignait Sincar par Mossoul, poursuivait vers Nisibe — l'actuelle Nusaybin — et, par Ra's al-Ayn, gagnait la plaine de Harran, puis traversait l'Euphrate à Karkemish et se divisait vers le nord-ouest et le sud-ouest.
