L'histoire écrite de Hatay s'ouvre sur un traité. Entre 1620 et 1595 av. J.-C., Mursili, fils du roi hittite Hattusili, signa un accord avec Yamhad, et à partir de ce moment et jusqu'à sa mort la région resta sous contrôle hittite. Après sa mort, Alalakh et la Syrie passèrent à l'Égypte en 1490 av. J.-C. Lorsque l'empire hittite s'affaiblit au XIIIe siècle, les Assyriens firent campagne dans la zone et la prirent, aussi bien dans le sud-est qu'à Hatay.
La Perse arriva ensuite. À partir de 550 av. J.-C., l'empire perse gagna du terrain sur les peuples du Moyen-Orient, et en 540 av. J.-C. Antioche lui fut rattachée. Cela dura jusqu'à ce qu'Alexandre traverse l'Anatolie jusqu'à la Çukurova et brise l'armée perse à Issos, près de Dörtyol, en 333 av. J.-C. ; de là, il franchit les monts Amanos pour gagner la plaine d'Amik.
