Dans le monde antique, cette côte était la Cilicie, et Mersin se trouve en son milieu. La liste des maîtres est longue et presque ininterrompue : Hittites, Phrygiens, Assyriens, Perses, Macédoniens, Romains et Byzantins, puis les Seldjoukides au XIe siècle, les Karamanides et les Ramazanides au XIVe siècle, et les Ottomans au XVe siècle.
Deux fouilles montrent jusqu'où remonte l'établissement. Yumuktepe, dans la ville même, fut fouillé pour la première fois par des archéologues de l'université de Liverpool en 1937, et la couche la plus basse qu'ils atteignirent était néolithique. Les campagnes suivantes suivirent le site à travers le passage du néolithique aux âges du cuivre et du bronze. Gözlükule, à Tarse, un peu à l'est, montre presque la même séquence.
